高危型HPV检测在宫颈病变随访中的价值

　 高危型HPV检测在宫颈病变随访中的价值

　摘要 目的探讨高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV)检测在宫颈癌及其癌前病变随访中的临床意义。

　方法采用HPV-DNA检测(HC-2)、薄层液基细胞学检查(LCT)对术后组织病理学确诊为宫颈癌及其癌前病变的174例病人进行追踪随访。

　结果经规范治疗后随访过程中,术后1、3、10与22月HR-HPV-DNA检测预测病变残留或复发的阳性预测值分别为23.9% 30.8%、55.2%与45.7%，阴性预测值均为100%。

　宫颈锥切组1、3、10及 22月HPV阴性率分别为65.0%、68.9%、87.2%与86.7%;全子宫切除组1、3、10及 22月HPV阴性率分别为63.2%、70.6%、75.0%与79.4%;广泛子宫切除组1、3、10及 22月HPV阴性率分别为53.0%、71.0%、80.0%与67.0%。

　结论HR-HPV-DNA检测在宫颈癌及宫颈上皮内瘤变治疗后随访中起重要作用。

　针对不同级别病变采用的手术方式均可有效清除HPV感染，但其转阴需要一定时间。

　治疗后HR-HPV仍阳性者应及时进行干预，以减少病变复发。

　关键词 人乳头瘤病毒;宫颈肿瘤;随访研究

　[ABSTRACT]ObjectiveTo approach the clinical significance of the high-risk human papillomavirus (HR-HPV) in the follow-up of cervical cancer and precancerous lesions.MethodsFollow-up using HPV-DNA testing (HC-2) and thin-layer liquid-based cytology (LCT) on 174 patients,whose postoperative histological diagnosis was cervical cancer or precancerous lesion.

　ResultsWith standard treatment, After 1 month,3 months,10 months,22 months of follow-up, HR-HPV-DNA test results can predict residual or recurrent lesions, and it?s positive predictive value was 23.9%, 30.8%, 55.2%, 45.7%, respectively;the negative predictive values were all 100%.

　After 1 month,3 months,10 months,22 months of follow-up, HPV-negative rates of the patients who had cervical conization were 65.0%,68.9%,87.2%,86.7%,respectively;the rates of the patients who had hysterectomy were 63.2%,70.6%,75.0%,79.4%;and the rates of the patiens who had radical hysterectomy were 53.0%,71.0%,80.0%,67.0%.ConclusionHR-HPV-DNA detection plays an important role in cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia?s follow-up.

　The surgical modes for different levels of disease can removal HPV infection effectively. However,it perhaps takes some time.

　After treatment,the HR-HPV-positive patients should been intervened in oder to reduse the residue or recurrence.

　[KEY WORDS]human papillomavirus; uterine cervical neoplasms; follow-up studies

　目前根据我国国情，预防宫颈癌最有力的措施是消灭宫颈上皮内瘤样变(CIN)。

　但有研究显示，CIN经宫颈锥切术后残留和复发率仍达到3.0%～47.3%[1-2],因此随访监测不可轻视。

　高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV) 生殖道持续感染是引发宫颈癌及其癌前病变的重要病原学因素[3]，但其对病变预后的影响，各文献报道不一。

　本研究旨在对宫颈癌及CIN治疗前后HR-HPV检测结果进行分析，借以评估宫颈病变治疗效果及治疗后病变残留或复发的情况。

　现将结果报告如下。

　1对象与方法

　1.1研究对象

　2006年9月1日?2007年4月30日，在我院行手术治疗且术后均行严密随访的宫颈癌及CIN病人174例，年龄22～56岁，平均43.3岁。

　所有病人治疗前均行薄层液基细胞学检查(LCT)及HR-HPV检测，经规范的治疗后随访中复查LCT及HR-HPV，随访时间为术后1、3、10个月，3次结果均正常后则每年随访一次，检测结果异常的病人行阴道镜检查。

　随访时间最短者2年，最长者2.8年，平均2.3年。

　1.2研究方法

　1.2.1HR-HPV-DNA检测对受检者进行HR-

　HPV机会性筛查，以细胞学涂片采样后,采用美国Digene公司的第二代杂交捕获试验(HC2Ⅱ)的采样工具包从宫颈管采集相应标本,检测目前已知的13种致癌型HPV-DNA，检测标本以HPV-DNA?1.0 ng/L为阳性。

　1.2.2LCT标本均采用Autocyte液基薄层制片机(美国Tripath Imaging公司产品)制片，全自动巴氏染色。

　按照细胞病理学系统(TBS，2001)标准进行诊断。

　1.2.3宫颈病理学检查对因细胞学异常而HPV检测阴性但临床高度怀疑病变或HPV反复阳性的病人行宫颈3、6、9、12点钟及可疑病变处多点活检,对宫颈活检异常者根据宫颈疾病诊治指南进行相应的`治疗。

　所有病理标本由病理科医师进行阅片,以病变程度最重处作出最终的病理诊断。

　1.2.4诊断标准连续两次细胞学检查均正常且阴道镜检查无异常即认为无残留或复发，无论HR-HPV-DNA检测结果如何;组织学证明存在任何级别的CIN均认为存在病变残留或复发[4]。

　所有肿瘤经根治性手术切除且标本切缘无肿瘤，初次手术1年后又出现肿瘤的，定为术后复发;如果手术后术野内大体肿瘤持续存在或初次手术后1年内局部肿瘤再现的，称为术后肿瘤未控[5]。

　2结果

　2.1术后HR-HPV-DNA检测阳性与阴性预测值

　经规范治疗后随访过程中，存在病变残留或复发(宫颈癌为术后未控或复发)者共16例，术后1、3、10与22月HR-HPV-DNA检测结果阳性预测值分别为23.9%、30.8%、55.2%与45.7%，阴性预测值均为100%。

　2.2术后HR-HPV阳性与病变残留或复发关系

　经规范治疗后宫颈癌组与宫颈病变组各8例病变残留、未控或复发。

　1个月随访时HR-HPV阳性者随访结束后癌前病变残留或复发率为18.2%(8/44)，宫颈癌未控或复发率为34.8%(8/23);3个月时分别为21.1%(8/38)、57.1%(8/14);10个月时分别为42.1%(8/19)、80.0%(8/10);22个月时分别为42.1%(8/19)、50.0%(8/16)。

　2.3不同手术方式后HR-HPV清除率比较

　本文90例行冷刀锥切术的病人术后1、3、10与22月HR-HPV阴性的例数分别为59、62、79与78例。

　34例行全子宫切除术的病人术后1、3、10与22月HR-HPV阴性的例数分别为21、24、26与27例。

　50例行广泛子宫切除术的病人术后1、3、10与22月HR-HPV阴性的例数分别为27、36、40与34例。

　其中，冷刀锥切组和全子宫切除组术后10、22月阴性率差异不明显，广泛子宫切除组术后22月阴性率反而较术后10月下降。

　3讨论

　3.1术后HR-HPV感染情况与宫颈病变残留或复发的关系

　研究证实，HR-HPV感染是引起宫颈癌及其癌前病变的主要因素，其感染是否持续存在对宫颈癌及CIN的发展和转归至关重要[6]。

　HPV阳性者在随访过程中确诊为CINⅠ的概率为阴性者的3.8倍，发展为CINⅡ和CINⅢ的可能性为阴性者的12.7倍，且HPV检测可预测宫颈癌病人的预后，HPV阴性者其累计无瘤生存率为100%，而阳性者仅为56%[7]。

　经合理规范的治疗后，CIN复发、持续和进展为浸润癌的发生率仍比正常人高4～5倍，其危险因素来自于多个方面。

　然而，有文献报道，年龄、锥切术的病理结果、腺体浸润、宫颈内的边缘情况、间质浸润及宫颈内搔刮术结果并不是病变残留独立的高危因素，而术后HR-HPV的清除情况却直接影响病变的残留或复发[8]。

　NAGAI等[9]认为，HPV阳性是术后病变残留或复发的标志。

　本研究对174例行规范治疗后的病人进行随访，结果显示，术后1月HR-HPV的感染情况与病变的残留或复发密切相关，且随着随访时间的延长，阳性者中病变残留或复发的可能性也随之增大。

　由此可见，术后应早期进行随访，对于HR-HPV阳性者，应及早采取措施，并严密监测。

　我院对术后3个月随访时HPV仍为阳性的病人进行干预治疗，并缩短随访间隔，以密切监测HPV负荷量的变化情况。

　文献报道，CIN病人经干预治疗后，大于50%病人的HPV感染可在7.5个月内清除，干预治疗可明显降低宫颈HPV携带率[10]。

　对于细胞学无异常且HR-HPV阴性者，可适当延长随访间隔。

　3.2不同手术方式疗效评价

　有的学者认为，绝经后是CIN复发的高危因素[8];也有研究报道，对于CIN Ⅲ，锥切可完全替代全子宫切除术，即使老年病人也不例外[11]。

　故对于不同年龄段、不同病变级别的处理还存在一些争议，尤其是绝经后的CIN Ⅲ病人，因其鳞柱交界部受性激素影响内移，其手术方式选择存在差异。

　本组纳入研究的174例病人，不同手术方式均可有效治疗相应级别的CIN，并可有效清除其HR-HPV感染，在术后1、3、10月的3次随访中其阴性率均存在较大差异，可见术后HPV清除需要一定时间，资料显示为8～10个月。

　本研究中术后1月HPV阳性者73.3%可在术后3月～1年的复查过程中转为阴性，其中18例持续阳性者16例细胞学存在异常，经组织病理学检查确诊为病变残留或复发。

　因此，病人术后HPV阴性或其负荷量持续降低提示病变预后良好，对于术后HPV检测持续阳性且呈升高趋势者应高度警惕其病变残留或复发。

　本研究结果中，广泛子宫切除组22月HPV阴性率较术后10月下降，原因是多方面的。

　首先，行广泛子宫切除术者病变程度较重，术后复发率较高;其次，这部分病人术前HR-HPV负荷量较高，拷贝数多，清除困难;再次，部分病人依从性差，术后未行彻底辅助治疗，以及病人自身免疫力较差，再感染可能性大等多种原因导致此部分病人术后22个月的HPV阴性率低于术后10个月的阴性率。

　由此可见，宫颈癌病人术后应相对缩短随访间隔，并延长随访时间，针对术后HPV阳性者更应密切监测，并及时治疗。

　参考文献

　\[1\]毕蕙,廉玉茹,李克敏. CIN Ⅱ～Ⅲ LEEP治疗后随访情况分析\[J\]. 实用妇产科杂志, 2006,22:37-39.

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　\[3\]KHAN M J, SCHIFFMAN M, JERONIMO J. et al. Accuracy of human papillomavirus testing in primary screening of cervical neoplasia: results from a multicenter study in India\[J\]. Int J Cancer, 2005,116(5):830-831.

　\[4\]IMMACULADA A, AURELI T. Pre-and post-conization high-risk HPV testing predicts residual/recurrent disease in patients treated for CIN 2-3\[J\]. Gynecologic Oncology, 2006(103):631-636.

　\[5\]连利娟. 林巧稚妇科肿瘤学\[M\]. 4版.北京:人民卫生出版社, 2006:394-402.

　\[6\]周晓彬,纪新强,徐莉. 医用统计学软件PPMS 1.5的组成和应用特点\[J\]. 齐鲁医学杂志, 2009,24(1):29-32.

　\[7\]郎景和. 宫颈病变的诊治\[J\]. 现代妇产科进展, 2005,14(5):341-352.

　\[8\]周明,马小玲. 宫颈上皮内瘤样变锥切术后残留/复发的研究现状\[J\]. 中国肿瘤临床, 2007,34(9):536-538.

　\[9\]NAGAI Y, MAEHAMA T, ASATO T, et al. Persistence of human papillomavirus infection after therapeutic conization for CIN 3: is it an alarm for disease recurrence\[J\]. Gynecol Oncol, 2000,79:294-299.

　\[10\]PARASKEVAIDIS E. The role of HPV DNA testing in the folloe-upperiod after treatment for CIN: a systematic review of the tilerature\[J\]. Can Treat Rew, 2004,30:205.

　\[11\]戴志琴,潘凌亚,黄惠芳,等. 宫颈上皮内瘤变手术后切缘的评价\[J\]. 中华肿瘤杂志, 2007,29(2):153-154.

名人眼里的后街

前重量级拳王Mike?Tyson。他也曾被受邀参加Michael?Jackson的45岁生日派对，并和Nick以及Aaron?Carter“打得火热”。之后Tyson的纪录片首映礼上我们也看到了BSB五只的身影。?

还有Jonas?Brothers…他们曾经在自拍视频中表达了对BSB的喜爱。甚至Joe?Jonas还有一件BSB的T-Shrit呢。?

加拿大女歌手Avril?Lavigne也曾在采访中说自己小时候曾将BSB的海报挂在墙上。?

至于网坛天王Roger?Federer和现皇马巨星Kaka?-?前者称靠一首BSB的歌泡到老婆?-?后者更是被挖苦从小到大只听BSB。（这个比较寒，也比较可爱…）?

此外Westlife成员Kian?Egan以及前成员Brian?McFadden的个人档案一览赫然写着最喜欢的歌手?-?Brian?Littrell。?

不废话了，让我们切入正题。有点长，要有耐心。?

Tom?Jones?威尔士歌手，被授予爵士勋章，其CD累积销量全球范围内破1.2亿?-?我拥有后街男孩的全部专辑?-?并且我有兴趣翻唱一首他们的歌收入我的个人专辑中。?

Jay-Z?美国说唱帝王级人物?-?后街男孩是一群很吊的家伙。?

Brandy?美国R&B女歌手?-?他们真的很有实力。?

Yao?Ming?中国篮球巨星、美国NBA休斯顿火箭核心人物?-?我是后街男孩的超级歌迷。我最爱的CD就是Black?and?Blue。?

Bryan?White?-?美国著名乡村歌手?-?显然，我很乐意看到一群勤奋工作又富有才能的家伙们如此亲和地对待他们的歌迷。?

Gene?Simmons?-?美国殿堂级摇滚乐队Kiss首脑?-?这是一支非常棒的组合。我喜欢他们远远超过*Nsync、Britney?Spears以及Christina?Agutilera等等。虽然这些歌手也不错。另外在我看来后街男孩绝对要比什么New?Kids?On?The?Block强的多了。我曾经把我的孩子们带到后街的演唱会上?-?哇靠，他们乐翻了。?

后街男孩和艾薇儿下图

Justin?Timberlake?-?美国著名歌手，前*Nsync主唱?-?我们并没有将后街男孩看成竞争对手或其他什么?-?事实上他们在我的生命中什么也不是。?

Carson?Daly?-?美国NBC脱口秀节目主持人及南加州知名电台KROQ主持人?-?如果你不热爱后街，我想你肯定是疯了。?

Sisqo?-?美国R&B歌手?-?他们的歌曲让人激动。真的，非常了不起。?

Darren?Hayes?-?澳洲著名歌手，前野人花园乐队主唱?-?你完全可以是他们的歌迷，因为他们的歌是如此的出色…?

Mandy?Moore?-?美国歌手、演员及服装设计师?-?他们赐予我音乐创作上的灵感。?

Madonna?-?美国歌坛巨星?-?没错，他们的确称得上伟大。?

Mariah?Carey?-?美国歌坛巨星?-?显然，看上去有点讽刺。后街男孩的Black?and?Blue专辑竟然比伟大的The?Beatles?、的精选集成绩还要好。但你必须得承认后街男孩是多么的受欢迎…而他们的确在Black?and?Blue专辑中参与了许多歌曲的创作，这很棒。?

­Simon?Cowell?-?英国著名电视制片人。美国偶像、英国达人等制片?-?Never?Gone是我2005年听过的最棒的一张专辑。?

Vanilla?Ice?-?美国白人说唱歌手?-?我难以理解为什么Eminem要在演唱会上嘲笑后街和*Nsync。只因为他们的销量比你高吗？或因为他们赢得了更多孩子们的支持？我不喜欢Eminem这样，就好象他肯定也不喜欢我现在这般谈论他一样。?

Britney?Spears?-?美国歌手?-?在我的生命中，播放后街的CD远比播放Nsync的CD多！?

Christina?Aguilera?-?美国歌手?-?他们比我的生命还重要！噢，上帝呐！?

Sarah?McLachlan?-?加拿大巨星、08北京奥运会主题曲演唱者?-?我差不多就是一名后街粉丝了呵呵。他们真的很可爱。?

D'Angelo?-?美国R&B歌手、专辑制作人?-?对于后街的音乐，我给予最大的尊重。当我在Men?Strike?Back遇到他们时，我靠，我高兴坏了…?

Nicky?Byrne?-?爱尔兰组合Westlife成员?-?有一回AJ和Brian在他们举办演唱会的地方打篮球。首先我要强调一下，他们对于我们而言是超级巨星?-?是那种我们天天梦想可以达到其高度的超级巨星。所以我们看到他们的时候第一反应是“GASP!"（指上气不接下气，激动不已）。我们热爱他们的音乐，所以能亲眼见到他们真的是太棒了。?

Shane?Filan?-?爱尔兰组合Westlife主唱?-?（当被问到为什么要在专辑感谢词中提到BSB时…）在我加入组合之前，后街对我们这些来自斯莱戈的男孩们有着巨大的影响。然后我们和Bryan又凑在了一块?-?接着我们决定得在专辑感谢词中感谢他们，以此来感谢他们对我们的灵感。我们也见过他们，他们真的是非常友善的人。?

Shania?Twain?-?加拿大乡村音乐巨星?-?有一段时间我几乎每天在演出开始前都有种和后街一起表演的冲动。?

Elton?John?-?英国歌坛巨星?-?后街男孩们的唱功真的很棒。我不知道其他男子组合是怎样的情况，但后街男孩们的确理所应该得到我最大的尊重。?

Shola?Ama?-?英国女歌手?-?我就是一铁杆后街?Fan。?

Fran?Healy?-?英国摇滚乐团Travis主唱?-?后街男孩真的超赞。他们表演好听的歌曲让所有人的脸上都挂着笑容，这非常好。有些人说我们这样类型的摇滚乐团是不可能喜欢他们这类流行乐团的，这听起来真TMD荒诞。?

Puff?Daddy?-?美国说唱歌手、制作人?-?嘿Nick，你知道吗。我是你们的超级歌迷。我喜欢你们的所有歌。?

Jessica?Simpson?-?美国歌手、演员?-?我几乎每天都要听他们的歌！?

Jennifer?Love?Hewitt?和?Lacy?Chabert?-?同为美国著名女演员?-?只要他们来到洛杉矶举办演出，我们都会去现场支持他们。?

Seth?Green?-?美国演员?-?我真的挺喜欢他们的。事实上我拥有他们全部CD。?

Aaliyah?-?美国已故R&B女歌手?-?他们真的是一群很谦逊的家伙。能与他们在同一家唱片公司共事是我之荣幸。?

Foxy?Brown?-?美国说唱女歌手?-?噢，我的男孩们，我爱你们。我喜欢你们的音乐。?

Dr.?Dre?-?美国说唱巨星、专辑制作人、演员?-?就我个人而言，后街男孩是我的最爱。?

Boyz?II?Men?-?美国著名R&B组合?-?对于我们而言*Nsync是真正意义上的表演家和歌手。他们在舞台上的表现太精彩了…而关于BSB，他们的专辑也不错，不过他们的现场就不怎么样了。至于98度，看来看去只有两个人在唱歌?-?当然了，98度是我们的同门师弟，所以我们对他们得维持一定的尊重。?

Jennifer?Lopez?-?美国女歌手、演员?-?我喜欢这群家伙。他们的Music?Video很可爱。?

LFO?-?美国白人流行说唱组合?-?我们认识他们很久了，私下我们是非常好的朋友。?

Whitney?Houston?-?美国R&B音乐巨星?-?后街男孩是一群很伟大的歌手。我真的很喜欢他们的音乐。?

Fred?Durst?-?美国摇滚说唱乐团Limp?Bizkit首脑、AJ?McLean好友?-?后街男孩？嗯…他们棒极了。?

Tom?Green?-?加拿大说唱歌手、专辑制作人?-?后街男孩们，继续加油啊！?

Shaggy?-?牙买加雷鬼乐歌手?-?没错，我喜欢后街男孩远远超过其他什么男子组合啊女子组合啊之类的。你知道吗，早在1992年他们还只是我在英国伯明翰演出的暖场嘉宾。现在我却得做他们的暖场嘉宾…哈哈。当然，他们的努力和实力配得上他们现在的成功。?

Pitbull?-?美国白人说唱歌手?-?能与后街合作Helpless是我个人巨大的荣幸。?

50?Cent?-?美国著名说唱歌手?-?后街是一群不可思议的家伙。我盼望着我也能像他们那样取得巨大的成就。?

Kanye?West?-?美国说唱歌手、专辑制作人?-?我喜欢他们的Never?Gone专辑。特别是Siberia这首歌。?

The?Rolling?Stones?-?英国摇滚乐队?-?当人们对他们嗤之以鼻时，他们继续前进。好样的伙计们，请继续延续你们的成功。?

Tony?Orlando?-?美国老牌流行巨星?-?有些人真是疯了，竟然说后街男孩不会唱歌。老实说我认为他们唱的很好?-?他们拥有让人难忘的音乐。?

Jon?Bon?Jovi?-?美国摇滚乐团Bon?Jovi主唱?-?我曾在伦敦遇到过后街男孩。那时我正打算在我的家中举办一场慈善演出。然后我问他们能否将”与后街男孩见上一面“拿出来做为拍卖项目?-?他们一口答应了。不过现场有点混乱，人们为见不到他们而发脾气。孩子们也认为我给予的承诺没有实现而逃的远远的。接着后街男孩们雇了一辆豪华轿车去接那些竞拍获胜的人们?-?还带了他们去另外一个城市游玩一番。甚至还让那些人进入他们的化妆间。我觉得后街男孩这么做很棒，很真诚。你能明白我的意思吗？?

Aaron?Carter?-?美国歌手、Nick?Carter胞弟?-?没有Nick，我可能什么也不是。对我而言，Nick和其他四位后街成员就是我的偶像。?

Enrique?Iglesias?-?西班牙著名歌手?-?关于后街男孩…他们的音乐的确非常棒。?

Tommy?Lee?-?美国硬核、金属摇滚乐队Mötley?Crüe鼓手?-?什么？加入后街男孩？和Nick?Carter走的近就是加入后街男孩？他妈的。Nick只是找我一起做他的第二张个人专辑罢了。我为什么要拒绝呢?—?可惜他妈的他却又回到后街男孩中去了。他是一个超级摇滚乐迷，却为什么要回到那支流行乐团中去呢。?

DMX?-?美国说唱歌手、演员?-?当后街男孩的唱片比我卖得多时，我超级嫉妒他们。什么？伙计，你认为后街男孩会他妈的嫉妒那支见鬼的叫什么NSUCK的组合吗?-?显然不会，他们还有更重要的事要忙。后街男孩使他们自己的唱片Jive变得无比强大，但Jive现在却在考虑与他们解约，这是非常糟糕的事。我是说我能理解后街们的心情，他们独树一帜的音乐风格真的挺棒。但…我们为音乐奉献了我们的灵魂?-?而厂牌却根本不把我们当回事。?

Hulk?Hogan?-?前美国WWE摔跤协会著名摔跤手、WWE名人堂成员?-?这群家伙在流行音乐史上真的是一道难以忽视的风景…这可不是吹的。